2022年3月18日，在Science上發(fā)表了一篇“Early detection of cancer”綜述，其側(cè)重于在篩查和癥狀檢測的背景下發(fā)現(xiàn)早期的原發(fā)性癌癥和癌前病變。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為早期癌癥檢測的研究和開發(fā)會對健康產(chǎn)生巨大的益處，但是也面臨各種研究挑戰(zhàn)，并提出了實(shí)現(xiàn)癌癥早期檢測的方法。


腫瘤發(fā)生從正常到失調(diào)再到癌變是一個連續(xù)的過程。一個關(guān)鍵的挑戰(zhàn)是了解這種生物學(xué)，以便我們能夠預(yù)測我們檢測到的變化的未來軌跡，并確定早期疾病何時變得重要和致命。早期檢測旨在盡早發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的癌癥或癌前病變，通過干預(yù)可以提高生存率或降低發(fā)病率。相應(yīng)的疾病將在個人的預(yù)期剩余壽命內(nèi)導(dǎo)致死亡或嚴(yán)重的發(fā)病率。在從正常細(xì)胞活動到失調(diào)再到癌癥的轉(zhuǎn)變過程中，可以通過幾個時間節(jié)點(diǎn)進(jìn)行早期檢測。主動檢測無癥狀人群的篩查是早期檢測措施的一個方法。早期檢測的許多原則與癌癥治療中的其他點(diǎn)相互作用，例如檢測最小殘留疾病或疾病復(fù)發(fā)。圖1：在癌癥進(jìn)展過程中進(jìn)行早期檢測的時間節(jié)點(diǎn)


早期檢測研究面臨的挑戰(zhàn)分為五個大類。分為

1）了解早期癌癥的生物學(xué)，

2）確定風(fēng)險(xiǎn)，

3）尋找和驗(yàn)證生物標(biāo)志物，

4）開發(fā)準(zhǔn)確的技術(shù)，

5）適當(dāng)評估早期檢測方法。

腫瘤發(fā)生從正常到失調(diào)再到癌變是一個連續(xù)的過程。一個關(guān)鍵的挑戰(zhàn)是了解這種生物學(xué)，以便我們能夠預(yù)測我們檢測到的變化的未來軌跡，并確定早期疾病何時變得重要和致命。目前已經(jīng)提出了許多用于早期癌癥檢測的生物標(biāo)志物，但很少在大型試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。例如，血液中升高的前列腺特異性抗原 (PSA) 是候選前列腺癌早期檢測生物標(biāo)志物。然而隨著年齡的增長或隨著他們發(fā)展出其它非惡性前列腺疾病，PSA 在個體之間和個體內(nèi)部的差異很大，從而導(dǎo)致過度診斷、不必要的診斷檢查以及因?yàn)檫^度治療引發(fā)的無關(guān)緊要的疾病。因此，通常不建議將 PSA 作為主要的人群水平篩查。一個有用的生物標(biāo)志物必須提供足夠可預(yù)測的、可操作的信息，為臨床決策提供信息。圖2：前列腺癌檢測是過度診斷和過度治療的警示教訓(xùn)


檢測比腫瘤細(xì)胞相對豐富的腫瘤代謝物和其他次級產(chǎn)物的最新技術(shù)正在提高靈敏度，這可以通過高度特異性的探針來增強(qiáng)。其他包括在存在疾病時選擇性激活的工程診斷方法，例如分子和生物傳感器，它們通過分析體內(nèi)腫瘤微環(huán)境從而生成疾病的合成生物標(biāo)志物?；诨钚缘脑\斷利用酶的活性產(chǎn)生外源性生物標(biāo)記物，以指示癌癥的存在。已經(jīng)開發(fā)出的納米顆粒被癌細(xì)胞中失調(diào)的蛋白酶活性裂解以產(chǎn)生尿液報(bào)告物，癌癥相關(guān)酶可以代謝外源性VOC探針產(chǎn)生的揮發(fā)性報(bào)告物，用于無創(chuàng)檢測。新合成生物學(xué)工具包括工程益生菌和免疫細(xì)胞診斷，通過放大、基于活性的讀數(shù)進(jìn)行腫瘤檢測。圖3：早期癌癥檢測的方式


多模態(tài)測試可以是連續(xù)的或是并行的。順序測試從顯示風(fēng)險(xiǎn)的測試級聯(lián)到其他模式的確認(rèn)測試雖然有效，但診斷過程漫長而復(fù)雜。平行檢測整合了來自不同模式的數(shù)據(jù)以提供診斷信號。平行檢測提高了血液、尿液和宮頸拭子中液體活檢的準(zhǔn)確性。另一種方法是分析ctDNA突變和血清蛋白生物標(biāo)記物，通過添加正電子發(fā)射斷層掃描-計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET-CT）成像進(jìn)一步改善。成功的多模式癌癥檢測試驗(yàn)的一個突出例子是將糞便血液檢測與已知癌癥相關(guān)DNA突變檢測相結(jié)合，與單一糞便血紅蛋白檢測相比，用于改進(jìn)結(jié)直腸癌篩查，目前已在臨床使用。圖4：結(jié)直腸癌篩查是早期發(fā)現(xiàn)的成功案例


癌癥的早期檢測有可能改變患者的生存率，并日益被公眾、患者、決策者和研究資助者視為一個具有發(fā)展?jié)摿Φ念I(lǐng)域。我們需要持續(xù)努力，為我們治療癌癥找到切實(shí)可行的長期解決方案。為了最大限度地將早期檢測研究轉(zhuǎn)化為臨床影響，還必須仔細(xì)考慮幾個問題，一些癌癥學(xué)術(shù)研究的資助者設(shè)立了旨在早期發(fā)現(xiàn)的資助項(xiàng)目。然而，考慮到對健康的潛在益處，用于早期檢測的全部癌癥研究資金比例仍然非常低，因此我們必須做更多的工作，尤其是在支持標(biāo)記和測試的有效性方面。早期檢測研究和測試開發(fā)需要相對較長的時間，需要重新思考和評估早期職業(yè)研究人員的獎金和補(bǔ)助金模式，以激勵他們在該領(lǐng)域建立職業(yè)生涯。此外，由于歷史原因，制藥行業(yè)在早期檢測方面的投資與在藥物開發(fā)上花費(fèi)的數(shù)十億美元相比幾乎不成比例，而現(xiàn)在投資者和大公司越來越愿意在這個領(lǐng)域進(jìn)行投資。這種轉(zhuǎn)變可能是因?yàn)槿藗冊絹碓揭庾R到早期檢測將改變癌癥治療的商業(yè)模式。圖5：克服障礙以實(shí)現(xiàn)早期檢測


研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為跨學(xué)科文化對于早期檢測研究和開發(fā)至關(guān)重要，這在本質(zhì)上需要融合生物學(xué)理解、臨床洞察力、技術(shù)創(chuàng)新、數(shù)據(jù)科學(xué)、風(fēng)險(xiǎn)分層和衛(wèi)生系統(tǒng)研究。若缺乏這些基本素質(zhì)中的任何一種，增加癌癥存活率的目標(biāo)就無法實(shí)現(xiàn)。研究資助者可以促進(jìn)跨學(xué)科的實(shí)施。為了對生存產(chǎn)生有意義的影響，早期檢測必須整合到醫(yī)療保健系統(tǒng)中。同時所有人都應(yīng)該可以根據(jù)需要進(jìn)行早期檢測，同時最大限度地減少過度診斷和過度治療。隨著生物學(xué)洞察力和技術(shù)創(chuàng)新步伐的不斷深入，我們正處于早期癌癥檢測研究的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，并將其轉(zhuǎn)化為早期治療干預(yù)和提高癌癥存活率的最終目標(biāo)。