近年來，全球癌癥發(fā)病率不斷增長，個中原因極其復(fù)雜。一方面，衰老和癌癥具有很強的相關(guān)性，發(fā)病率的增長反映了全球人口老齡化的加劇；另一方面，癌癥的“肆虐”也代表著其主要危險因素的分布及流行變化。癌癥作為主要死亡原因在健康問題中日益突出。


2015年，癌癥作為 70 歲以下人群死亡原因的全球地圖。（圖片來源：CA ）

你以為癌癥只是“光顧”老年人嗎？

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現(xiàn)代社會帶給年輕人的生活壓力、熬夜、不健康飲食、缺乏運動等不良生活習(xí)慣，以及環(huán)境污染等等，都會加速年輕人的不健康狀態(tài)，甚至誘發(fā)癌癥。相對于老年患者，年輕癌癥患者往往被忽略，很容易因忽視而延誤診斷和治療。近期，一項發(fā)表在《柳葉刀》子刊"The Lancet Oncology "上的研究對2019年全球青少年和年輕成人的癌癥情況進行分析，發(fā)現(xiàn)癌癥已經(jīng)成為造成死亡的重要原因。


（圖片來源：The Lancet Oncology）

青少年和年輕成人（以下簡稱：年輕群體）是指一個由15-39歲的個體組成的異質(zhì)性人口。在該研究中，研究人員分析了2019年全球疾病、傷害和風(fēng)險因素負擔(dān)研究（GBD）的結(jié)果，重點是殘疾調(diào)整生命年（DALY）的結(jié)果，以告知年輕群體的全球癌癥控制措施。

總體來看，2019年，年輕群體有119萬新發(fā)癌癥病例和39.6萬人死于癌癥。年輕群體癌癥為全球疾病負擔(dān)貢獻了2350萬DALY。癌癥繼自殺和暴力、交通事故、心腦血管疾病后，成為全球年輕群體死亡的第四大原因。



癌癥導(dǎo)致的死亡排名第四。（圖片來源：The Lancet Oncology）

在年輕患者中，乳腺癌(10.6%)，其次是腦癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌(7.4%)，結(jié)腸癌和直腸癌(7.0%)和胃癌(6.7%)是全球范圍內(nèi)對年輕群體DALY負擔(dān)貢獻最大的四種單獨分類的癌癥。如果將白血病視為一個群體，而不考慮亞型，那么白血病將成為全球癌癥負擔(dān)的最大的癌癥，占比12%。


癌癥負擔(dān)排名榜（圖片來源：The Lancet Oncology）

由此可見，隨著社會的發(fā)展和時代的進步，癌癥出現(xiàn)了“老齡化”和“年輕化”的雙向趨勢。那么，對于不同年齡段患者的治療策略是否也應(yīng)該進化呢？科學(xué)家們對此進行了深入探索。

近期發(fā)表在《Cell Reports》題為“Pan-cancer analysis reveals molecular patterns associated with age”的研究表明，不同年齡段的患者群體的腫瘤分子特征存在顯著差異，應(yīng)該把年輕的患者和年老的患者看作是患有不同的疾病，進行不同治療。


（圖片來源：Cell Reports）

研究人員對癌癥基因組圖譜（TCGA）隊列進行了泛癌系統(tǒng)分析，以闡明不同年齡組腫瘤復(fù)雜而獨特的特性。隨后測試了年齡與臨床特征之間的關(guān)聯(lián)，例如腫瘤分期、性別、種族、分級、組織學(xué)類型以及飲酒和吸煙狀況。最終確定了在年輕和年老患者中存在顯著差異的16種癌癥類型（如下圖）。


癌癥類型選擇（圖片來源：Cell Reports）

研究人員在這個癌癥名單中挑選了年輕和年老患者之間基因表達差異最明顯的6種：乳腺癌 (BRCA)、子宮癌(UCEC)、卵巢癌(OV)、甲狀腺癌 (THCA)和肺癌 (LUSC)以及膠質(zhì)瘤（ LGG，一種腦癌）進行深入研究。

腫瘤的基因表達和DNA甲基化可以用來表征腫瘤的分子年齡。研究人員發(fā)現(xiàn)這6種腫瘤在年輕患者中的表型顯示出失調(diào)的衰老模式：年輕患者腫瘤的生物學(xué)年齡比通過標記（DNA甲基化標記）測量的匹配非癌變組織的實際年齡要大。腫瘤的這種“表觀遺傳年齡加速”現(xiàn)象與致癌信號增加和細胞應(yīng)激有關(guān)。


DNA甲基化年齡和患者實際年齡之間的差異。AA：年齡相關(guān)的腫瘤類型；NAA：非年齡相關(guān)的腫瘤類型。（圖片來源：Cell Reports）

我們都知道，大多數(shù)人類癌癥是由基因在長年累月中變化引起的。研究人員比較了年輕腫瘤患者和年老腫瘤患者之間的體細胞突變，以了解與年齡相關(guān)的突變模式。

年齡依賴性癌癥（AA）中最常見的突變基因是TP53（44%）、PIK3CA（22%）、PTEN（14%）和RYR2（14%）。 基因通路富集分析顯示，年輕腫瘤患者與DNA損傷修復(fù)通路的缺陷有關(guān)。更多防癌抗癌知識，請關(guān)注微信公眾號meizhongjiahe


年輕 UCEC 患者中發(fā)生突變的驅(qū)動基因的反應(yīng)通路分析。

（圖片來源：Cell Reports）

除此之外，與年老患者的腫瘤相比，年輕患者的腫瘤也有更多與侵襲性疾病相關(guān)的突變，并含有更多的浸潤免疫細胞，這表明年輕患者會對更多的致死性癌癥產(chǎn)生更強大的免疫反應(yīng)。在免疫學(xué)上，年輕個體的腫瘤組織類似于老化的健康組織。


年齡與總淋巴細胞浸潤相關(guān)性。藍色誤差線與年輕患者浸潤增加有關(guān)，黃色誤差線與老年患者浸潤增加有關(guān)。（圖片來源：Cell Reports）

隨后，研究人員利用藥物-基因相互作用數(shù)據(jù)庫進行了藥物調(diào)查，以尋找一種或幾種專門解決年輕患者腫瘤問題的基因治療方法。他們驚喜地發(fā)現(xiàn)了針對子宮癌年輕患者的幾個有希望的匹配藥物，例如：PARP抑制劑olaparib 和rucaparib，雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑everolimus、JAK2抑制劑ruxolitinib和PD-1免疫檢查點抑制劑pembrolizumab都可能是靶向治療的良好候選。


年輕子宮癌患者的熱門藥物。（圖片來源：Cell Reports）

“對于同樣的癌癥類型，年輕的患者通常比年老的患者活得更長，這一發(fā)現(xiàn)啟發(fā)我們研究腫瘤中與年齡相關(guān)的基因差異。”共同第一作者Akanksha Verma博士說。通常情況下，癌癥分子特征與年齡相關(guān)差異的研究是在一種腫瘤類型中進行的，比如乳腺癌。而這項研究首次在廣泛的癌癥中調(diào)查了與年齡相關(guān)的腫瘤特征差異。

綜上所述，這項研究向人們傳達了一個新觀念：往后的癌癥治療方案應(yīng)該根據(jù)患者年齡進行調(diào)整，不同年齡的患者應(yīng)當(dāng)在療法上區(qū)別對待。隨著科技和醫(yī)療的發(fā)展，多種抗癌方法應(yīng)運而生，癌癥早已不是“不治之癥”。我們期待更多的臨床療法走進大眾視野，為癌癥患者帶來希望！

參考文獻：

[1] The global burden of adolescent and young adult cancer in 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Oncol. 2021 Dec 3:S1470-2045(21)00581-7. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00581-7.

[2] Pan-cancer analysis reveals molecular patterns associated with age. Cell Rep. 2021 Dec 7;37(10):110100. DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110100.

作者 | 樂一

來源 | 梅斯醫(yī)學(xué)